Canabinoides aplicados ao câncer de mama

No post da semana passada, fizemos uma introdução geral sobre o câncer e mais especificamente sobre o câncer de mama, e ainda explicamos em quais contextos os canabinoides se aplicam no tratamento de um câncer de qualquer origem. Já sabemos, portanto, que os canabinoides podem configurar uma opção não apenas de tratamento paliativo, mas que algumas evidências também apontam sua atuação direta na origem da doença. Hoje, vamos destrinchar um pouco mais o que alguns estudos vêm dizendo sobre o potencial antitumoral de canabinoides observado em modelos pré-clínicos de câncer de mama.

Canabinoides aplicados ao câncer de mama

Como discutido, cada tumor possui características específicas distintas, inclusive na expressão de receptores, e mesmo nos receptores canabinoides, dos quais algumas das ações antitumorais podem ser dependentes ou não. Um estudo indica que há uma expressão bem maior de receptores CB2 do que CB1 em tumores de mama, ao passo que tecidos mamários saudáveis apresentam pouca expressão de ambos, com predominância maior nos subtipos HER2+. Tumores de mama com alta expressão de CB2 foram associados a um fenótipo mais agressivo da doença. O receptor GPR55, considerado um receptor canabinoide atípico, também já foi encontrado super expressado em algumas linhagens celulares com a mesma correlação de agressividade observada (Kisková et al., 2019).

Considerando uma terapia antitumoral, os estudos apontam que canabinoides costumam ter algumas propriedades bastante desejadas e já são buscadas nos fármacos antitumorais convencionais, como indução de autofagia, indução de apoptose e inibição do ciclo celular – mas o fazem por mecanismos moleculares ainda pouco elucidados. Dessa maneira, utilizamos os modelos pré-clínicos, geralmente em células tumorais mantidas em laboratório ou animais de experimentação, para avaliar os possíveis mecanismos de ação proporcionados por um fármaco. Ainda que não se reproduza, necessariamente, de forma integral no tratamento de um ser humano, nos permite ter uma base mais sólida para levantar hipóteses e desenvolver tratamentos.

Um dos já conhecidos e possíveis mecanismos pelos quais os canabinoides podem exercer efeitos antitumorais é a síntese e acúmulo de ceramidas no interior da célula tumoral. A ceramida é um esfingolipídio presente na membrana plasmática que participa ativamente de diversos processos celulares, incluindo a apoptose. É sabido que o acúmulo deste componente pode causar estresse no retículo endoplasmático, ativando uma via de resposta que pode levar a célula a morte (Galve-Roperh et al., 2000).

O CBD já mostrou efeito anti-proliferativo em diversas linhagens correspondentes tanto a tumores mais agressivos quanto mais leves, interferindo na progressão do ciclo celular e fazendo com que a divisão não avance dos estágios iniciais. Também já foi visto que pode causar a morte de células em dosagens mais altas, ou alterar a permeabilidade da membrana mitocondrial. Essa alteração de permeabilidade pode ou resultar na formação de espécies reativas de oxigênio, o que acaba induzindo as células à apoptose e autofagia por estresse oxidativo, ou ainda favorecer a translocação de proteínas pró-apoptóticas e liberação de citocromo C. Ademais, é também sabido que o CBD pode reduzir a capacidade de invasão e metástase de linhagens celulares por meio da diminuição da expressão de ID-1, um regulador de transcrição que estimula a metástase em câncer de mama (McAllister et al., 2007; Shrivastava et al., 2011; Wu et al., 2018).

O uso de CBD em modelos experimentais com ratos demonstrou, ainda, redução da massa tumoral primária e do número e tamanho de focos metastáticos. Também já foi observado um efeito inibidor deste canabinoide sobre o crescimento tumoral e metástase por meio da inibição da sinalização de fatores de crescimento epidérmicos e seus receptores (McAllister et al., 2011; Elbaz et al., 2015).

A terapia combinada de medicamentos é uma estratégia comum na qual diferentes composições são feitas de modo que uma substância potencialize a ação de um medicamento principal, o que pode acontecer por sinergia ou simples adição de efeitos pelo uso concomitante. Foi observado que o CBD também pode ser um aliado nessa estratégia, por ter sido capaz de melhorar a resposta a alguns tratamentos convencionais como citarabina, vincristina e radioterapia, e até de abordagens menos convencionais, como a terapia fotodinâmica. Nessa terapia, há introdução de um agente fotossensibilizador que é distribuído diretamente na região do tumor ou sistematicamente pelo sistema vascular. Uma luz é aplicada em um comprimento de onda específico no local de incidência do tumor que excita o fotossensibilizador, provocando uma reação que produz espécies reativas de oxigênio que causam dano oxidativo em elementos intracelulares, levando a célula tumoral à destruição (Scott et al., 2017; Yasmin-Karim et al., 2018; Zhang et al., 2018; Mokoena et al., 2019).

O CBDA, precursor direto do CBD, também já demonstrou diminuir a capacidade de migração de linhagens de câncer de mama, pela ativação do receptor CB2 e modulação da expressão e atividade da enzima COX-2, além de inibir o crescimento e migração por meio da modulação da expressão de ID-1, como o próprio CBD (Takeda et al., 2012).

O THC, principal componente psicoativo da Cannabis, mostrou um efeito positivo dado pela interrupção do ciclo celular e indução de apoptose tanto em linhagens sensíveis quanto resistentes a hormônios, efeito que pode ter ocorrido pela diminuição da expressão de Cdc2 e indução da formação de espécies reativas de oxigênio. Os efeitos anti-proliferativos do THC em tumores de mama também podem ocorrer por conta de seu já reportado efeito antiestrogênico, o que pode se dar pela modulação dos níveis de expressão de receptores de estrogênio na presença de estradiol. A expressão desses receptores é mais comumente observada em subtipos luminais que podem ser mais sensíveis à terapia hormonal (Caffarel et al., 2006; Curzio et al., 2017).

Também já foi descrita a possibilidade da formação de espécies de “associações” entre receptores CB2 e HER2, o que chamamos de heterodimerização. Os dois receptores podem interagir fisicamente, e o aumento dessa condição de associação está correlacionado a um pior prognóstico. O THC foi capaz de romper essa interação por meio da ligação seletiva ao CB2, inativando o receptor HER2, que é posteriormente degradado por proteassomas, desencadeando respostas antitumorais in vitro e in vivo (Blasco-Benito et al., 2019).

Por outro lado, um estudo já sugeriu que o THC pode aumentar a capacidade de crescimento e de metástase de tumores de mama por meio da supressão da resposta imunológica antitumoral do paciente, podendo aumentar a susceptibilidade ou incidência da doença em tipos tumorais que não expressam receptores canabinoides e são resistentes à indução de apoptose pelo THC, condição já observada em outros estudos (McKallip et al., 2005).

Canabinoides sintéticos, como o WIN55, 212-2, JWH-133 e JWH-015, também vem sendo explorados na busca por novas terapias antitumorais, tendo alcançado efeitos anti-proliferativos e anti-metastáticos em xenoenxertos de tumores triplo negativo de mama que costumam ser mais agressivos e refratários aos tratamentos convencionais (Qamri et al., 2009; Emery et al., 2014).

E a lista fica longa. Os endocanabinoides (canabinoides produzidos naturalmente pelo nosso corpo) e os canabinoides minoritários, que estão presentes em níveis baixos na planta e são, pela dificuldade de acessá-los ou por pura negligência, menos estudados, também possuem seus efeitos. Afinal, também interagem com os mesmos receptores dos canabinoide mais conhecidos, com perfis de interação e ativação ou inativação distintos.

É importante notar que a maioria dos estudos em câncer foi feita utilizando canabinoides isolados. Como dito no post anterior, o efeito entourage, proporcionado pelas mais diversas classes de compostos presentes nos extratos, incluindo não só canabinoides mas também terpenos, flavonoides, entre outras, é bastante conhecido. Enquanto alguns estudos demonstram um claro efeito citotóxico causado por canabinoides isolados em células tumorais, novas evidências apontam uma superioridade dos extratos brutos das plantas quando comparados aos seus componentes isolados (Blasco-Benito et al., 2018).

Dada a diversidade dessa doença, é fato que um tratamento efetivo para alguns tipos de câncer e pacientes pode não o ser para outros. No entanto, as plantas de Cannabis também apresentam uma diversidade genética notável, o que reflete na composição química de cada planta.

Isso significa dizer que, a cada semente germinada, um novo leque de possibilidades se abre, pois, se um extrato proveniente de uma planta não funciona para determinado paciente, outro extrato advindo de outra planta pode funcionar. O artigo de Baram et al. (2019) ilustra um pouco mais dessa heterogeneidade e complexidade, e discute como podem ser aplicadas a nosso favor.

As terapias antitumorais convencionais ainda têm se mostrado uma alternativa, em muitos casos, indispensável, e mesmo terapias alternativas costumam ser administradas em concomitância. No entanto, os efeitos adversos dessas terapias convencionais são inegavelmente devastadores. Dessa forma, terapias menos agressivas e invasivas são sempre bem-vindas, desde que efetivas e bem embasadas, um esforço que vendo sendo construído de maneira sólida com os canabinoides. Saiba que esse potencial não é exatamente uma novidade: um dos primeiros artigos que descreveu os efeitos antitumorais de canabinoides tem quase 45 anos (Munson et al., 1975), e foi escrito na mesma década em que houve um aumento vertiginoso de artigos (em sua maioria negligenciados) apontando o potencial dos canabinoides em diversas outras áreas médicas.

Nosso papel segue no sentido de contribuir para a construção de evidências e na divulgação de informações sobre o tema, para que cada vez mais pacientes possam se beneficiar de tratamentos efetivos e possivelmente menos tóxicos. Fique ligado em nossas notícias para saber mais do potencial dos canabinoides no câncer e em diversas outras patologias!

Escrito por Gabriel Barbosa – Analista de Desenvolvimento Regulatório e Projetos Científicos HempMeds Brasil.

Referências

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3. Blasco-Benito S, Seijo-Vila M, Caro-Villalobos M, et al. Appraising the “entourage effect”: Antitumor action of a pure cannabinoid versus a botanical drug preparation in preclinical models of breast cancer. Biochem Pharmacol. 2018 Nov;157:285-293. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29940172
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