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Conhecendo o sistema endocanabinoide

O Sistema Endocanabinoide (SEC) foi inicialmente descrito após a identificação e isolamento de substâncias  constituintes da planta Cannabis sativa, onde o principal componente psicotrópico é o Δ9-tetrahidrocanabinol (THC), chamadas de canabinoides 3. Os diversos estudos sobre a estrutura e atividade destas substâncias naturais , além do desenvolvimento dos canabinoides sintéticos, levaram à identificação das principais funções fisiológicas que são moduladas por essa classe de drogas4. No entanto, praticamente duas décadas separam as descobertas sobre a ação dos canabinoides3, da caracterização e clonagem do primeiro receptor canabinoíde, o receptor CB15,6  como alvo específico destas substancias .

O SEC é classicamente formado por 3 componentes: 1- substâncias sinalizadoras denominadas canabinoides endógenos, os endocanabinoides. Representados, entre outros, pela anandamida (AEA) e 2-araquidonoilglicerol (2-AG), 2- pelos receptores canabinoides semelhantes a proteínas sinalizadoras (CB1 e CB2) e 3- pelas enzimas responsáveis pela síntese e degradação dos endocanabinoides1 . O SEC desempenha um importante papel modulador em funções fisiológicas, não apenas no sistema nervoso central, onde foi primeiramente identificado, mas também no sistema nervoso autônomo, sistema endócrino, imune, gastrointestinal, reprodutivo entre outros2.

Os principais receptores canabinoides são denomidados CB1 e CB2 e pertencem a classe de receptores onde os endocanabinoides se acoplam, estando envolvidos com sistemas de sinalização celular diversos e para diferentes finalidades. 7,8,9,10.  Do ponto de vista biológico, a elevada taxa de preservação do receptor CB1 em vertebrados e em alguns invertebrados reflete a importância das funções promovidas pelos canabinoides em células e sistemas fisiológicos, além disso o CB1 possui uma elevada expressão  no cérebro sendo o receptor mais abundante no sistema nervoso central quando comparado a todos os outros receptores que se tem conhecimento, como por exemplo os receptores associados à sinalização da dopamina11.

Além  disto, diversos estudos farmacológicos revelaram a capacidade dos canabinoides de interagir diretamente com outros receptores celulares, o que gera uma miríade de possibilidades de mensagens e ações fisiológicas e nosso organismo12. Geralmente esses receptores CB1, CB2 e outros menos comuns são expressos nos mesmos tecidos e em alguns casos nas mesmas células e podem apresentar efeitos opostos em resposta a uma mesma molécula canabinoide13.

Desde sua descoberta até os dias atuais, o SEC é considerado também um alvo terapêutico numa variedade de processos fisiopatológicos, tais como síndromes neurológicas, obesidade, síndrome metabólica, complicações do diabetes e doenças neurodegenerativas, inflamatórias, cardiovasculares, hepáticas, gastrointestinais, câncer e muitas outras18 . Em alguns casos, a alteração da atividade do SEC é transiente, sendo uma resposta do organismo a determinado insulto, buscando assim reduzir sintomas fisiopatológicos ou a progressão de uma doença. Em outros casos, a ativação do SEC pode ser parte da etiologia de alguns distúrbios, sendo o aumento ou a diminuição da atividade do SEC o resultado da alteração na expressão de seus receptores ou ainda do metabolismo dos endocanabinoides18.

 

Referências:

1) HOWLETT, A. C. The cannabinoid receptors. Prostaglandins and Other Lipid Mediators, v . 6 8-69, p. 619-631, 2002.

2) DI MARZO, Vincenzo et al. Endocannabinoids: endogenous cannabinoid receptor ligands with neuromodulatory action. Trends in neurosciences, v. 21, n. 12, p. 5 21-528, 1998.

3) MECHOULAM, Raphael et al. Chemical basis of hashish activity. Science, v. 169, n. 3 945, p. 611-612, 1 970.

4) HOWLETT, Allyn C. et al. The cannabinoid receptor: biochemical, anatomical and behavioral characterization. Trends in neurosciences, v. 13, n. 10, p. 420-423, 1 990.

5) DEVANE WA et al. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol Pharmacol. 34(5): 605-613.

6) MATSUDA LA et al. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature. 346: 561-564.

7) FELDER CC et al. LY320135, a novel cannabinoid CB1 receptor antagonist, unmasks coupling of the CB1 receptor to stimulation of cAMP accumulation. J Pharmacol Exp Ther. 284(1): 291-297.

8) LAUCKNER JE et al. The cannabinoid agonist WIN55,212-2 increases intracellular calcium via CB1 receptor coupling to Gq/11 G proteins. Proc Natl Acad Sci U S A. 102(52):19144-19149.

9) BRANDES RP et al. The extracellular regulated kinases (ERK) 1/2 mediate cannabinoid-induced inhibition of gap junctional communication in endothelial cells. Br J Pharmacol. 136(5):709-716.

10) RUEDA D et al. The endocannabinoid anandamide inhibits neuronal progenitor cell differentiation through attenuation of the Rap1/B-Raf/ERK pathway. J Biol Chem. 277(48):46645-46650.

11) RODRÍGUEZ DE FONSECA F et al. The endocannabinoid system: physiology and pharmacology. Alcohol. 40: 2-14.

12) ZYGMUNT PM  et al. Vanilloid receptors on sensory nerves mediate the vasodilator action of anandamide. Nature. 400: 452-457.

13) DE PETROCELLIS L et al. An introduction to the endocannabinoid system: from the early to the latest concepts. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 23: 1-15.

14) DEVANE WA et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 258: 1946-1949.

15) MECHOULAM R et al. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem Pharmacol. 50(1): 83-90.

16) SUGIURA T et al. 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain. Biochem Biophys Res Commun. 215(1): 89-97.

17) UEDA N et al. Metabolism of endocannabinoids and related N-acylethanolamines: canonical and alternative pathways. FEBS J. 280(9): 1874-1894.

18) PACHER P et al. Modulating the endocannabinoid system in human health and disease–successes and failures. The FEBS journal, v. 280, n. 9, p. 1918-1943, 2013.

 

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Escrito por Luzia Sampaio – MSL da HempMeds Brasil.